上海曙光醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師  吳 歡

編者的話：時辰藥理學(xué)，又稱時間藥理學(xué)，是關(guān)于藥物與時間關(guān)系的科學(xué)。通過了解藥物在不同時間點的效果和安全性，醫(yī)生可為患者制訂個性化的治療方案，從而提高治療效果，減少不良反應(yīng)。本期本版特邀臨床專家教您了解時辰藥理學(xué)，以便科學(xué)把控服藥時間。

很久以來，人們就已發(fā)現(xiàn)生物體會以晝夜周期的方式調(diào)整其生理和行為。比如，中醫(yī)很早就提出人體“子午流注”的觀念，但直到20世紀(jì)內(nèi)源性晝夜鐘被發(fā)現(xiàn)才確認(rèn)其機(jī)制。2017年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了發(fā)現(xiàn)人體晝夜節(jié)律分子機(jī)制的三位醫(yī)學(xué)家。晝夜節(jié)律由人體的生物鐘驅(qū)動，該生物鐘可預(yù)測晝夜循環(huán)，以優(yōu)化生物體的生理和行為。

隨著工業(yè)革命、信息化時代的到來，人類在不斷打破自身的生理規(guī)律：長期熬夜、頻繁跨時區(qū)旅行、室內(nèi)恒溫冷暖空調(diào)、無規(guī)律三餐飲食……這些都在破壞人自身的生理規(guī)律，卻常常被我們忽視、輕視。實際上，生物鐘失調(diào)已被證實與肥胖、失眠、抑郁癥及腫瘤等許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

人體生物周期性表現(xiàn)在單個細(xì)胞內(nèi)的晝夜振蕩器對輸入信號的響應(yīng)不同，從而控制各種生理輸出呈現(xiàn)24小時節(jié)律，它不會因為人的意志而改變。機(jī)體的晝夜節(jié)律，也會使藥物的生物利用度、代謝和排泄等呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性?！皶r辰藥理學(xué)”就是依據(jù)生物學(xué)上的時間特性，研究藥物作用的時間規(guī)律，以便選擇合適的用藥時機(jī)，達(dá)到最小劑量、最佳療效、最小毒性，提高藥效。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“逆之則災(zāi)害生，從之則苛疾不起”。

降壓藥：早七點、午兩點

人的血壓波動像一個倒扣著的“勺子”，在早上9~11點和下午4~6點最高，其他時間降低，凌晨2~3點的時候最低。它與中醫(yī)的“陰陽交替”相吻合。常規(guī)的降壓藥服用后起效需要半小時，再經(jīng)過2~3 小時達(dá)到最佳效果。因此，高血壓藥最好在上午7點和/或下午2點服藥，這樣能使藥物的起效時間與血壓升高的高峰期重疊；血壓輕度偏高的患者則不要在晚上入睡前服藥，避免夜間血壓太低導(dǎo)致腦供血不足。

不過，現(xiàn)在的降壓藥品種很多，作用機(jī)制也不一樣，而且越來越多的是緩釋、控釋制劑，服藥時間不一定嚴(yán)格拘于上述時間。此外，由于現(xiàn)代人的起居時間沒有規(guī)律、飲食偏咸、情緒多變，導(dǎo)致血壓的晝夜節(jié)律也不穩(wěn)定，建議高血壓患者多做幾次24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，找到自己血壓升降的規(guī)律，再在醫(yī)生指導(dǎo)下選擇符合個體的用藥時間。

心絞痛用藥：臨睡前服用

上午6~12點是心絞痛發(fā)病高峰時段，因此患者應(yīng)在這之前服用心絞痛用藥（硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等）。一般來說，起效平緩的藥物（如絡(luò)活喜、賴諾普利）達(dá)峰時間需要6~12小時，可在臨睡前服用，以使藥物在清晨發(fā)揮作用。中醫(yī)講“急則治其標(biāo)”，人們隨時都可能因意外刺激而誘發(fā)心絞痛，因此心絞痛患者必須隨身攜帶硝酸甘油等臨時救急。

心絞痛患者還要有大的時辰觀念，即“二十四節(jié)氣”冷熱干濕變化對心絞痛的影響。一般來說，從秋分到來年的春分，氣溫較低，也是心絞痛的好發(fā)時間，要注意保暖和按時用藥。

心衰用藥：上午8點用

心力衰竭患者用的藥物是強(qiáng)心苷類藥物（如洋地黃、地高辛、毛花苷C等）。常用的地高辛于8~10點服用，藥物利用度和效果最好，14~16點服用最差，所以上午服用不但能增加療效，還能減低毒性作用。有的老年人有早醒的習(xí)慣，三四點就起床了，但這類藥物在凌晨4點左右敏感性最高，效果可增強(qiáng)40倍，按常規(guī)劑量使用極易中毒，應(yīng)注意。

降脂藥：晚上服他汀

高血脂分為高膽固醇、高甘油三酯以及兩者都高。高膽固醇患者通常使用他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等），由于膽固醇主要在夜間合成，因此晚上服藥比白天更有效；同時也要避免在晚上食用太多油膩、高糖食物。

糖尿病用藥：分清餐前餐后

胰島素應(yīng)在餐前20~30分鐘皮下注射。

口服降糖藥中，磺脲類藥物（格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等）應(yīng)在餐前30分鐘；非磺脲類藥物（瑞格列奈、那格列奈）用藥時間應(yīng)在餐前15分鐘內(nèi)服用或進(jìn)餐時服用；胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）和格列美脲等宜在每日早餐前半小時服用；雙胍類藥物有消化道反應(yīng)，建議在餐中或餐后服用；α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼服用。

如今，血糖控制不佳的糖尿病患者越來越多，使用的降糖藥也越來越多，有的一次口服三四種，有的還要打胰島素，已經(jīng)分不清哪種先吃哪種后吃。實際上，控制飲食、增加運(yùn)動，遵循人體生理規(guī)律才是治本之策。

激素類藥物：上午7~8點

人體激素分泌呈典型的晝夜節(jié)律變化，早晨7~8點是分泌高峰，2~3小時后就迅速下降約一半，之后逐漸減少。因此，上午7~8點服用激素類藥物（地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等）可減輕對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的反饋抑制，減輕腎上腺皮質(zhì)功能下降，甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果，還可降低消化系統(tǒng)出血的風(fēng)險，減少并發(fā)感染的機(jī)會。

平喘藥物：睡前半小時用

冷空氣對哮喘患者的影響很大，凌晨時氣溫最低，氣道阻力最大，因此哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化，這時氣道對乙酰膽堿和組胺最為敏感。這也與中醫(yī)“子午流注”學(xué)對應(yīng)的十二經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行“寅時（3~5點）肺經(jīng)當(dāng)令”相吻合。因此，治咳喘藥物在晚上服用可直達(dá)病所，包括平喘藥氨茶堿緩釋片、白三烯受體拮抗劑（孟魯司特鈉）、長效β2受體激動劑（班布特羅、丙卡特羅）等，睡前半小時服藥的效果優(yōu)于白天2次服藥。

消化系統(tǒng)藥物：餐后、睡前用

中和胃酸的藥物（小蘇打、碳酸鈣、氫氧化鋁等）應(yīng)在餐后1~3小時服用，可以延緩排空，具有更好的緩沖作用?；颊呷襞R時突發(fā)胃痛，也可直接嚼服或吞服以迅速起效。

抑制胃酸分泌的藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（泮托拉唑、奧美拉唑）、H2受體拮抗劑（雷尼替丁、西咪替?。?。胃酸分泌從中午開始上升，到20點左右急劇升高，22點達(dá)到高峰，許多患者會在半夜出現(xiàn)燒心樣疼痛。睡前一次服藥和分次服用效果相同或更好。

抗腫瘤藥物：10點、22~23點

曾有人提出“零點化療”的給藥方案，即在午夜給予化療藥。這是因為，腫瘤細(xì)胞在10點、22~23點生長最旺盛，而正常細(xì)胞在16點生長最快。因此，在上午10點或22~23點進(jìn)行化療，對腫瘤細(xì)胞的殺傷力最高，對正常細(xì)胞的損傷率最低。

中醫(yī)時辰用藥：遵循子午流注

中醫(yī)認(rèn)為，人體陽氣在白天升發(fā)，陰氣于夜間潛藏：卯時（5~7點）至午時（11~13點）陽氣漸盛，宜服溫陽散寒藥（如附子理中丸），借自然陽氣驅(qū)散體內(nèi)寒邪；酉時（17~19點）至子時（23~1點）陰氣主導(dǎo)，適合滋陰降火藥（如知柏地黃丸），順應(yīng)陰液滋長的生理趨勢。

研究發(fā)現(xiàn)，部分中藥（如雷公藤）在晚間服用副作用會降低；卯時（5~7點）服用黃芪，可使NK細(xì)胞活性提升30%，增強(qiáng)抗癌效果；辰時（7~9點）使用川芎嗪注射液，較其他時段療效提升25%?！?